İlk salgından daha geniş bir salgın, 1346 ile 1353 yılları arasında yaşandı. 1330'larda dünya ikliminin değişimi bozkırlardaki kemirgenleri yok etmişti. Sıcak ve kuru rüzgârlar bakteri taşıyan pireleri bozkırlarda yaşayan Moğollar'a ulaştırdı. '"Versina” basilini taşıyan pireler Moğollarla beraber İpekyolu boyunca dolaştılar. Çin, Hindistan ve Asya'nın çeşitli yerlerinde salgın başladı.

Anadolu'dan geçerek Akdeniz kıyılarına ulaşan veba, Fransa'dan sonra İngiltere, Almanya ve Polonya'ya yayıldı. Veba sonucunda 25 milyon kişi öldü. Avrupa'nın ekonomik ve kültürel yapısı değişti. Vebanın adı artık 'Kara Ölüm'dü.

1346 yılının sonlarında Avrupa'ya gelen haberlerden Hindistan'dan Suriye'ye kadar her yerin cesetlerle kaplandığı anlaşılıyordu. Ancak Avrupalılar vebanın kendi kapılarına dayanacağına inanmak istemiyorlardı. 1346 yılında İpekyolu kervanlarıyla gelen veba, o dönemde Rusya'ya hâkim Tatarlar'ın arasında da yayılmaya başlamıştı. Hastalığa Kefe'de bulunan Cenevizliler'in sebep olduğuna inanan Tatarlar şehri kuşattı ama veba ordularını perişan edince, Cenevizliler'i cezalandırmak için vebalı cesetleri mancınıklarla Kefe'ye attılar. Cenevizliler, cesetleri hemen denize atmışlarsa da hastalığın yayılmasına engel olamamışlardı.

Tatarlar'ın yeni bir saldırısından kurtulmak isteyenler, gemilere binerek Akdeniz’e doğru hareket ettiler. Uğradıkları limanlara bu hastalığı da götürüyorlardı.  Gemilerin hastalık taşıdığını görenler, alevli oklarla bunları limanlardan kovdular. Cenevizliler, çaresiz bir şekilde bir limandan diğerine sığınacak yer ararken hastalığı da iyice, yaydılar.

1348 ilkbaharında İtalya'nın her tarafı veba ile boğuşuyordu. Hastalık hiç durmadan ilerledi. Tedavi imkânsızdı. Doğudan gelen gemilere Hazreti İsa'nın tabutta geçirdiği 40 gün hikâyesi örnek alınarak karantina uygulandı. Gemiler özel limanlarda tecrit ediliyor, yolcular limanda 40 gün alıkonuyordu. Ancak salgının hızı kesilmedi. Özellikle şehirlerde yaşayanların yarıdan fazlası öldü. Köylerde ölüm oranları biraz daha azdı.