Miladi 3. asırda Bizans'ın saldırılarına karşılık vermek isteyen İran hükümdarı büyük bir ordu toplayarak Mezopotamya üzerine yürüdü. Kısa zamanda İranlılar tüm Mezopotamya ve Ermeni ülkesini ele geçirdiler. Bunun üzerine Roma İmparatoru Diokletion ordusunun başına geçerek Harran'da İranlılarla savaşmaya başladı ve onları İran içlerine kadar sürdü. Yaklaşık bir asır sonra ise ünlü Bizans hükümdarı Konstantios, Amid yani bugünkü Diyarbakır'ı ele geçirerek sınır bölgelerine iki kale yaptırılmasını istedi. Yapılan kalelerden birine 'Hesna Kepha' yani Hasankeyf adı verildi. Hasankeyf kalesinin adı da ilk kez bu olayla duyuldu.

İslamiyetin doğuşunun ardından başlayan büyümeden, Hasankeyf de etkilendi. Müslü man komutanlardan Abdullah Yukanna, El-Cezire bölgesinin komutam Ziyad bin Ganem tarafından, Hasankeyf'in alınması ile görevlendirildi. O dönem halen Bizanslıların elinde bulunan Hasankeyf kalesinin hükümdarı Bizanslı Yutkalikun ile Abdullah Yukanna arasında şiddetli çarpışmalar meydana geldi. Yutkalikun savaş alanında öldürüldü.

Bunun ardından Müslüman askerleri Hasankeyf üzerine yürüdü. Bu sırada Bizans hükümdarının karısı Melike, savaşmadan kenti Müslümanlara vermeye razı oldu. Köprü açıldı ve Müslümanlar içeri girerek kaleyi teslim aldılar. Abdullah Yukanna, ünlü İslam hükümdarı Halid Bin Velid'in emriyle Melike ile evlendi. Ve Hasankeyf, tarihinde ilk kez, savaşsız el değiştirmiş oldu.