Kanuni devrinin en dramatik yönü, onun ilk iki oğlunu da öldürtmüş olmasıdır. Kanuni'nin ölümünden sonra tahta, kendinden olan şehzadelerin geçmesini isteyen Hürrem Sultan, padişahın büyük oğlu Mustafa'yı, Rüstem Paşa'nın yardımıyla gözden düşürür. Kanuni'yi, Mustafa'nın tahtta gözü olduğuna inandırır ve sonun da padişah, oğlu Mustafa'yı 1553'teki İran Seferi sırasında öldürtür.

Şehzade Mustafa'nın ölümünden sonra onun adına isyan eden 'Düzmece Mustafa' isyanını bastırma görevi, Edirne muhafazasında olan Şehzade Bayezid'e verilir. Fakat onun ağır davranması, bu hadisenin onun tarafından düzenlendiği dedikodularına yol açtı. Babasının ona karşı olan güveni de sarsılır. Ancak Kanuni oğlunu affederek Kütahya valiliğine gönderir.

1550'li yılların sonlarına doğru, Kanuni iyice yaşlanmış ve sefere çıkmaz olmuştur. Saltanatına karşı hoşnutsuzluğun iyice artmakta olduğu bu dönemde, Kanuni'nin hayatta iki oğlu vardır: Kütahya sancakbeyi Şehzade Bayezid ve Manisa Sancakbeyi Şehzade Selim.

Kanuni, iki şehzade arasında çekişmenin arttığını görünce, onların sancaklarını değiştirir. Selim'i Konya'ya, Bayezid'i de Amasya'ya tayin eder. İsteksiz bir biçimde Amasya'ya gelen Şehzade Bayezid, burada asker toplar ve kardeşinin üzerine yürür. Onun bu hareketi, Osmanlı hükümeti tarafından isyan olarak algılanır ve katline fetva verilir. Mağlup olup İran'a kaçan Bayezid, bu ülkeden teslim alınarak 1562'de dört oğlu ile birlikte öldürülmüştür.